学校由著名教育家严范孙和张伯苓创办,是南开系列学校(现有一所大学、六所中学、一所小学) 的发源地,始建于1904年10月17日,天津市南开中学现在校址就是南开学校旧址,被中华人民共和国国务院列为国家级重点文物保护单位。
1937年七七事变后,主要校舍被日本侵略军的飞机炸毁,在津师生被坐落在英租界抗日倾向强烈的耀华中学收留,战时耀华中学校舍为扩容改为上下午两班制,以供由耀华与南开的师生上下午交替使用,其余部分师生迁到重庆建立了重庆南开中学,直到抗日战争胜利后才回到天津复校。