2009年，出演第一部电视剧《女神捕》。2011年，因出演家庭亲情剧《傻春》和古装清宫剧《甄嬛传》而崭露头角。2012年，主演古装武侠剧《天涯明月刀》中南宫翎一角，并凭借该剧入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖。2013年，出演于正版《神雕侠侣》和赖水清版《天龙八部》以及由桐华小说《云中歌》改编的《大汉情缘之云中歌》等电视剧。

    2014年，出演青春爱情剧《爱情回来了》和都市励志爱情喜剧电影《我是奋青》。2015年，因在电视剧《神雕侠侣》中饰演郭芙而获得关注；8月，携手郑爽、杨洋联袂主演电视剧《微微一笑很倾城》。

2015年9月2日，毛晓彤和陈翔在微博上公开恋情。

           

           
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    2015年9月2日，毛晓彤和陈翔同居一事被曝光后，两人在微博上公开互动，承认恋情。毛晓彤和陈翔相识于2013年拍摄的电视剧《淑女之家》，随后渐生情愫，走到了一起。两人曾在综艺节目上公开牵手，并因《新神雕侠侣》再次合作。